Duloksetin (Taita, Dulsevia)

• Terapija epizoda velike depresije.
• Terapija generalizovanog anksioznog poremećaja.

Lek Duloksetin je indikovan kod odraslih osoba. Za ostale informacije videti odeljak 5.1.

DoziranjeEpizoda velike depresije

Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama procenjena je bezbednost primene doze od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi koji ukazuju na to da pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor je obično vidljiv nakon 2-4 nedelje terapije.

Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je nastaviti terapiju još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom, a u

anamnezi imaju ponavljanje epizoda velike depresije, može se razmotriti dugotrajano lečenje primenom doze od 60 do 120mg dnevno.

Generalizovani anksiozni poremećaj

Preporučena početna doza kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, nezavisno od obroka. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza održavanja kod većine pacijenata.

Kod pacijenata koji u isto vereme imaju i epizodu velike depresije , početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (pogledati i prethodno navedene preporuke za doziranje).

Pokazano je da su doze do 120 mg dnevno efikasne, a bezbednost njihove primene procenjena je u kliničkim ispitivanjima. Zato se kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg može razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze treba da se zasniva na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Nakon uspostavljanja odgovora na terapiju, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa.

Posebne grupe pacijenata Starije osobeNije potebno podešavati dozu kod starijih pacijenata isključivo na osnovu njihove starosti. Međutim, kao i prilikom upotrebe drugih lekova, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata, pogotovo kada se primenjuje lek Dulsevia u dozi od 120 mg dnevno za lečenje epizoda velike depresije ili kod generalizovanog anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primeni kod starijih osoba ograničeni (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Dulsevia se ne sme davati pacijentima sa oboljenjem jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-80 mL/min). Lek Dulsevia se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min; videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za lečenje epizode velike depresije zbog sumnje u bezbednost i efikasnost primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Prekid terapijeNagli prekid terapije treba izbegavati. Kada se prekida terapija duloksetinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje 1 do 2 nedelje kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave leka(videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisanedoze. Nakon toga, lekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.

Način primeneZa oralnu upotrebu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.

Kontraindikovana je istovremena primena duloksetina sa neselektivnim, ireverzibilim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI) (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Duloksetin se ne sme primenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (videti odeljak 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.4).

Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Manični poremećaji i konvulzije

Duloksetin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa manijom u anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primene duloksetina, zbog toga ovaj lek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji rizik od pojave akutnog glaukoma zatvorenog ugla.

Krvni pritisak i srčana frekvencija

Kod nekih pacijenata primena duloksetina je bila povezana sa povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize prilikom primene duloksetina, posebno kod pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog meseca terapije. Treba biti obazriv prilikom primene duloksetina kod pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan kada se duloksetin primenjuje sa lekovima koji mogu usporiti njegov metabolizam (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom, treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja leka (videti odeljak 4.8). Ne sme se započeti terapija duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja koncentracije duloksetina u plazmi. Videti odeljak 4.3. za primenu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Videti odeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, prilikom terapije duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, posebno pri istovremenoj primeni sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore

ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i lekova koji utiču na metabolizam serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke neurotransmisije (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardiju, promenljiv krvni pritisak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, dijareju).

Ukoliko je istovremena primena duloksetina i drugih serotonergičkih lekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju lečenja i povećanju doze.

Kantarion

Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primeni duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

SuicidEpizoda velike depresije i generalizovani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i samoubistva (događaji povezani sa suicidom). Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa epizodom velike depresije. Prilikom lečenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima treba se pridržavati istih mera predostrožnosti kao i tokom lečenja pacijenata sa epizodom velike depresije.

Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih misli pre započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta analiza placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primeni antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja leka (videti odeljak 4.8).

Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno na početku lečenja i nakon promene doze. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promene u ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savet lekara.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Kao i prilikom primene drugih lekova sa sličnim farmakološkim dejstvom (antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije, videti gore navedeno. Lekari treba da podstiču pacijente da im se u slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osećanja jave u bilo koje vreme.

Primena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina

Duloksetin ne treba primenjivati u lečenju dece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje

(prvenstveno agresija, protivljenje i bes) uočeni češće kod dece i adolescenata lečenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za terapiju ovim lekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (videti odeljak 5.1). Uz to, nedostaju podaci o bezbednosti dugoročne primene ovog leka kod dece i adolescenata u pogledu rasta, sazrevanja, kognitivnog i bihevioralnog razvoja (videti odeljak 4.8).

Krvarenje

Prilikom primene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno krvarenje. Savetuje se oprez kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i/ili lekove sa poznatim dejstvom na funkciju trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primene duloksetina, uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110 mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti- diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je udružena sa nedavnom anamnezom promene balansa tečnosti ili predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili pacijenti koji su na terapiji diureticima.

Prekid terapije

Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se terapija prekine naglo (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama su se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin i kod 23% pacijenata koji su primali placebo.

Rizik od pojave simptoma obustave uočenih pri primeni lekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primenjenu dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije navedene su u odeljku 4.8. Uopšeno gledano, ti simptomi su blagi do umereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma retkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno propustili dozu leka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i obično prolaze u roku od 2 nedelje, iako kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3 meseca ili duže). Zbog toga se savetuje da se prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje tokom perioda od najmanje 2 nedelje, u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata sa epizodom velike depresije i generalizovanim anksioznim poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sedenja ili stajanja. Ovo se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovakvi simptomi povećanje doze može biti štetno.

Lekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i primenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog bola, teške depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primenu više od jednog takvog leka treba izbegavati.

Hepatitis/Povišene vrednosti enzima jetre

Prilikom primene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući izraženo povećanje vrednosti enzima jetre (>10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti), hepatitis i žuticu (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Dulsevia sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori monoamino oksidaze (MAOI)

Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije inhibitorima MAO. S obzirom na poluvreme eliminacije duloksetina, treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina pre nego što se započne primena inhibitora MAO (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Dulsevia sa selektivnim, reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (videti odeljak 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i ne treba ga davati pacijentima na terapiji lekom Dulsevia (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP1A2

Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primena duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će verovatno dovesti do povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primenjen u dozi od 100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIKo-t 6 puta. Zbog toga, lek Dulsevia ne treba primenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP1A2 kao što je fluvoksamin (videti odeljak 4.3).

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (CNS)

Rizik od primene duloksetina u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su opisani u ovom odeljku. Shodno tome, savetuje se oprez kada se duloksetin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima ili supstancama koje deluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton, sedativne antihistaminike).

Serotonergički lekovi

U retkim slučajevima prijavljen je serotoninski sindrom kod pacijenata koji su upotrebljavali lekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno sa serotonergičkim lekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin primenjuje istovremeno sa serotonergičkim lekovima kao što su SSRI, SNRI, triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina; inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; petidin i triptofan (videti odeljak 4.4).

Efekat duloksetina na druge lekove

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2

Nije bilo značajnijeg uticaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istovremene primene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6

Duloksetin je umereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primenjen u dozi od 60 mg dva puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primena duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina (primenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog 5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje. Savetuje se oprez ako se duloksetin primenjuje istovremeno sa lekovima koji se u najvećoj meri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su flekainid, propafenon i metoprolol).

Oralni kontraceptivi i drugi steriodni lekovi

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija lekova.

Antikoagulansi i antitrombotici

Treba biti oprezan kada se duloksetin kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima jer je moguć povećan rizik od pojave krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje, zabeležene su povišene vrednosti INR-a kada se duloksetin primenjivao kod pacijenata istovremeno lečenih varfarinom. Međutim, istovremena primena duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promenom INR-a u odnosu na početne vrednosti, kao ni promenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Efekti drugih lekova na duloksetin Antacidi i antagonisti H2 receptora

Istovremena primena duloksetina sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina

sa famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije duloksetina nakon oralne primene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod nepušača.

PlodnostU studijama izvedenim na životinjama duloksetin nije uticao na plodnost kod muškaraca, a dejstva kod žena bila su primetna samo pri dozama koje su izazivale toksičnost kod majki.

TrudnoćaNema odgovarajućih podataka o primeni duloksetina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke izloženosti (videti odeljak 5.3).

Mogući rizik za ljude nije poznat.

Epidemiološki podaci ukazuju da primena lekova iz grupe SSRI tokom trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi

(PPHN). Iako nije bilo studija koje su ispitivale povezanost PPNH sa terapijom lekovima iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primene duloksetina uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija preuzimanja serotonina).

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, simptomi obustave se mogu javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

Lek Dulsevia se u trudnoći sme primenjivati samo ako moguća korist lečenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savetovati da obaveste svoga lekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili nameravaju da zatrudne.

DojenjeIspitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu dojile svoju decu pokazalo je da se duloksetin u majčino mleko izlučuje veoma slabo. Procenjena dnevna doza koju bi novorođenče primilo preko mleka, izražena u mg/kg telesne mase, iznosi približno 0,14% doze primenjene kod majke (videti odeljak 5.2). Kako bezbednost primene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne preporučuje se primena leka Dulsevia tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na mašinama. Primena leka Dulsevia može biti povezana sa pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko osete sedaciju ili vrtoglavicu izbegavaju potencijalno rizične poslove, kako što su vožnja ili rukovanje mašinama.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suvoća usta, somnolencija i vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do umerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.

2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

   Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava prikupljenih putem spontanog prijavljivanja i u placebo kontrolisani m kliničkim ispitivanjima.

   Tabela 1: Neželjena dejstva

   Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa duloksetinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

   • veoma često (≥ 1/10),

     – često (≥ 1/100 do < 1/10),

     – povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

     – retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

     – veoma retko (< 1/10.000),

   • nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

   Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

   Veoma česta (≥1/10)	Česta (≥1/100, <1/10)	Povremena (≥1/1000 do <1/100)	Retka (≥1/10000 do <1/1000)	Veoma retka (<1/10,000)
   Infekcije i infestacije
   		Laringitis
   Poremećaj imunskog sistema
   			Anafilaktičke reakcije Preosetljivost
   Endokrinološki poremećaji
   			Hipotiroidizam
   Poremećaji metabolizma i ishrane
   	Smanjen apetit	Hiperglikemija (prijavljena posebno kod pacijenata sa dijabetesom)	Dehidratacija Hiponatrijemija SIADH6
   Psihijatrijski poremećaji
   	Nesanica Agitacija Smanjen libido Anksioznost Poremećaj orgazma Neuobičajeni snovi	Suicidalne ideje5,7 Poremećaj spavanja Bruksizam Dezorjentacija Apatija	Suicidalno ponašanje5,7 Manija Halucinacije Agresija i bes4
   Poremećaji nervnog sistema
   Glavobolja Pospanost	Vrtoglavica Letargija Tremor Parestezije	Mioklonus Akatizija7 Nervoza Poremećaji pažnje Disgeuzija Diskinezija Sindrom nemirnih nogu	Serotoninski sindrom6 Konvulzije1 Psihomotorni nemir6 Ekstrapiramidalni simptomi6
   Poremećaji oka
   	Zamućen vid	Midrijaza Poremećaj vida	Glaukom
   Poremećaji uha i centra za ravnotežu
   	Tinitus1	Vertigo Bol u uhu
   Kardiološki poremećaji

   	Palpitacije	Tahikardija Supraventrikularna aritmija, uglavnom atrijalna fibrilacija
   Vaskularni poremećaji
   	Povećanje krvnog pritiska3 Crvenilo uz osećaj vrućine	Sinkopa2 Hipertenzija3,7 Ortostatska hipotenzija2 Hladnoća perifernih delova tela	Hipertenzivna kriza3,6
   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
   	Zevanje	Stezanje u grlu Epistaksa
   Gastrointestinalni poremećaji
   Mučnina Suva usta	Konstipacija Dijareja Bol u abdomenu Povraćanje Dispepsija Flatulencija	Gastrointestinalno krvarenje7 Gastroenteritis Podrigivanje Gastritis Disfagija	Stomatitis Sveža krv u stolici Neprijatan zadah Mikroskopski kolitis9
   Hepatobilijarni poremećaji
   		Hepatitis3 Povišene vrednosti enzima jetre (ALT,AST, alkalna fosfataza) Akutno oštećenje jetre	Insuficijencija jetre6 Žutica6
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva
   	Pojačano znojenje Osip	Noćno znojenje Urtikarija Kontaktni dermatitis Hladan znoj Fotosenzitivne reakcije Povećana sklonost ka stvaranju modrica	Stivens-Džonsonov sindrom6 Angioneurotski edem6	Kutani vaskulitis
   Poremećaji mišićno – koštanog sistema i vezivnog tkiva
   	Mišićno-koštani bol Spazam mišića	Napetost mišića Trzaji mišića	Trizmus
   Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

   	Dizurija Polakiurija	Retencija urina Odloženo mokrenje Noćno mokrenje Poliurija Oslabljen mlaz urina	Neuobičajeni miris urina
   Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
   	Erektilna disfunkcija Poremećaj ejakulacije Odložena ejakulacija	Ginekološko krvarenje Menstrualni poremećaj Seksualna disfunkcija Bol u testisima	Simptomi menopauze Galaktoreja Hiperprolaktinemija
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
   	Pojačana sklonost ka padovima8 Umor	Bol u grudima7 Osećaj nelagodnosti Osećaj hladnoće, žeđi, drhtavice, slabosti, toplote, smetnji pri hodu
   Ispitivanja	Smanjenje telesne težine	Povećanje telesne težine Porast koncentracije kreatinske fosfokinaze u krvi Porast koncentracije kalijuma u krvi	Porast koncentracije holesterola u krvi

   1. Slučajevi konvulzija i tinitusa prijavljeni su i nakon prekida terapije.
   2. Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito na početku terapije. 3 Videti odeljak 4.4.

   4 Slučajevi agresije i besa prijavljeni su naročito u ranoj fazi lečenja ili nakon prekida terapije. 5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

   6Procenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog praćenja; nisu primećena tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

   1. Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.
   2. Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti). 9Procenjena frekvencija na osnovu podataka kliničkih ispitivanja.
3. Opis odabranih neželjenih dejstava

   Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida) često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući parestezije ili osećaje slične elektrošoku, posebno u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza i vertigo.

   Uopšte posmatrano kod primene lekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umereni i samoograničavajući, ali kod nekih pacijenata mogu biti ozbiljni i/ili dugotrajni. Zbog toga se savetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

   Tokom 12 nedelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom i kod pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 nedelje, HbA1c se povećao kako kod ispitanika na duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja vrednost porasta bila za 0,3% veća u grupi koja je primala duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrednosti bile malo snižene kod ispitanika na standardnoj terapiji.

   Vrednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom nije se razlikovao od vrednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmerenim vrednostima QT, PR, QRS, niti QTcB između pacijenata koji su lečeni duloksetinom i onih koji su primali placebo.

4. Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je lečeno ukupno 509 pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa teškom depresijom i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil neželjenih dejstava duloksetina primenjenog kod dece i adolescenata bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih osoba.

Kod ukupno 467 pedijatrijska pacijenta koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin, zabeležena je srednja vrednost smanjenja mase težine od 0,1 kg u 10-toj nedelji, u poređenju sa srednjom vrednošću porasta mase od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo. Nakon toga, tokom četiri do šest meseci produžetka ispitivanja, kod tih pacijenata primećena je tendencija povratka na početni percentil telesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka prikupljenih kod vršnjaka istog pola.

U studijama na pedijatrijskoj populaciji tretiranoj duloksetinom, kod dece do 9 meseci primećena je ukupna srednja vrednost smanjenja od 1% u visini percentila (smanjenje od 2% kod dece (7-11 godina) i povećanje od 0,3% kod adolescenata (12-17 godina), (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcijaPrijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400 mg, kada se primenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog predoziranja, ali i kod primene samo duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i tahikardiju.

Terapija

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr. terapija ciproheptadinom i/ili regulacija telesne temperature). Mora se obezbediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mera. Ispiranje želuca može biti indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja leka ili kod simptomatskih pacijenata.

Aktivni ugalj može biti koristan u ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmena perfuzijom verovatno ne bi bili od koristi.

Farmakoterapijska grupa: psihoanaleptici, ostali antidepresivi ATC kod: N06AX21 Mehanizam dejstvaDuloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibiše ponovno preuzimanje dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske, dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin dozno-zavisno povećava ekstracelularne koncentracije serotonina i noradrenalina u različitim delovima mozga kod životinja.

Farmakodinamski efektiDuloksetin je normalizovao prag bola kod nekoliko pretkliničkih modela neuropatskog i inflamatornog bola i umanjio ponašanje vezano za bol kod modela perzistentnog bola. Smatra se da je inhibitorno delovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descedentnih inhibitornih puteva za bol u centralnom nervnom sistemu.

Klinička efikasnostibezbednostEpizoda velike depresije

Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao 3158 pacijenata (izloženosti 1285 pacijent-godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u tri od tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa teškom depresijom, lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopšteno posmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slepih, placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa teškom depresijom lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.

Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom mereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema Hamiltonovoj skali (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) rangiranja depresije (uključujući i emocionalne i somatske simptome depresije). Terapijski odgovor i stepen remisije bili su takođe statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenju

sa placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotal studiju imao je epizodu velike depresije (HAM-D na početku lečenja >25).

U ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na otvoreno akutno lečenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 12 nedelja randomizovani su ili u grupu koja je sledećih 6 meseci uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno bio je statistički značajno superiorniji u poređenju sa placebom (p = 0,004) s obzirom na primarnu meru ishoda-prevenciju relapsa depresije, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 meseci dvostruko slepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 29% kod onih koji su uzimali placebo.

Tokom 52 nedelje placebo kontrolisane duplo slepe studije, pacijenti sa rekurentnom teškom depresijom lečeni duloksetinom imali su značajno duži period bez simptoma (p<0,001) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Svi pacijenti su prethodno u otvorenoj fazi studije (tokom 28 do 34 nedelje)odreagovali na doze od 60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedelje placebo kontrolisane duplo slepe faze studije, kod 14,4% pacijenata lečenih duloksetinom i kod 33,1% pacijenata koji su primali placebo, došlo je do povratka simptoma depresije (p<0,001).

Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa depresijom (≥65 godina) posebno je ispitivan u studiji koja je pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17 skora kod pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata bila je uporediva sa onom koja je uočena kod mlađih odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni, pa se zbog toga preporučuje oprez prilikom lečenja ove populacije.

Generalizovani anksiozni poremećaj

Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo u pet od pet sprovedenih studija, od kojih su četiri bile randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, a u jednoj studiji ispitivana je prevencija relapsa kod odraslih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem.

Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo, mereno ukupnim poboljšanjem na Hamiltonovoj skali anksioznosti (engl. Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) i ukupnim funkcijskim oštećenjem prema Sheehan-ovoj skali onesposobljenosti (engl. Sheehan Disability Scale, SDS). Stopa odgovora na terapiju i stopa remisije bile su takođe više kod primene duloksetina u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti duloksetina bili su uporedivi sa rezultatima venlafaksina u pogledu poboljšanja ukupnog skora na HAM-A skali.

U otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na akutno lečenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 6 meseci, randomizovani su ili u grupu koja je sledećih 6 meseci uzimala duloksetin ili u grupu koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg do 120 mg jednom dnevno bio je statistički značajno superiorniji u odnosu na placebo (p = 0,001) u prevenciji relapsa, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 meseci dvostruko slepog perioda prećenja iznosila je 14% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 42% kod onih koji su uzimali placebo.

Efikasnost duloksetina u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje) jednom dnevno kod starijih pacijenata (>65 godina) sa generalizovanim anksioznim poremećajem procenjena je u studiji koja

je pokazala statistički značajno poboljšanje ukupnog skora na HAM-A skali kod pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na one koji su dobijali placebo.

Efikasnost i bezbednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem bile su slične onima primećenim u ispitivanjima mlađih odraslih pacijenata. Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primene te doze u populaciji starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Duloksitin nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 7godina.

Dva randomizovana, dvostruko slepa paralelna klinička ispitivanja sprovedena su kod 800 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa epizodom velike depresije (videti odeljak 4.2). Ove dve studije su uključivale 10-nedeljnu akutnu fazu kontrolisanu placebom i aktivnim komparatorom (fluoksetin) nakon koje je sledio šestomesečni period aktivno-kontrolisanog produžetka terapije. Ni duloksetin (30-120 mg) ni aktivna kontrola (fluoksetin 20-40 mg) nisu se statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu promene ukupnog skora na skali depresivnosti kod dece (Children´s Depression Rating Scale, revised, CDRS-R), od početka do završetka ispitivanja. Prekid lečenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata koji su uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog mučnine. Tokom 10-nedeljne akutne faze studije suicidalno ponašanje je prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu 2/225 [0,9%] i placebu 1/220 [0,5%]. Tokom celog, 36-nedeljnog trajanja studije, kod 6 od 333 pacijenata koji su inicijalno randomizovani da primaju duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno randomizovanih da primaju fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje (incidenca prilagođena izloženosti bila je 0,039 slučaja po pacijent- godini za duloksetin i 0,026 za fluoksetin). Osim toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa placeba na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo posle prelaska na duloksetin.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija kod 272 pacijenta uzrasta od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10- nedeljne akutne faze kontrolisane placebom, nakon koje je usledio 18-nedeljni period produžetka terapije. U ovoj studiji se koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo postepeno povećavanje doze sa 30 mg jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno).

Lečenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, mereno rezultatom težine generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting skali anksioznosti kod dece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrednost razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI 1,3-4,0]) nakon 10 nedelja lečenja.

Održavanje efekta nije procenjivano. Tokom 10-nedeljne akutne faze lečenja nije bilo statistički značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na prekid terapije zbog neželjenih dejstava. Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba na duloksetin zabeženo je suicidalno ponašanje tokom terapije duloksetinom u produžetku ispitivanja. Zaključak o ukupnom odnosu koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen (videti i odeljke 4.2 i 4.8).

Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata studija sa duloksetinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji epizode velike depresije, neuropatskog bola u diabetesu i generalizovanog anksioznog poremećaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Duloksetin se primenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se ekstenzivno metaboliše pomoću oksidativnih enzima (CYP1A2 i polimorfnog CYP2D6), posle čega sledi konjugacija.

Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku inter-individualnu varijabilnost (generalno 50-60%), delimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog statusa.

ResorpcijaDuloksetin se nakon oralne primene dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) postiže 6 sati nakon primene. Apsolutna bioraspoloživorst duloksetina nakon oralne primene iznosi od 32% do 80% (srednja vrednost 50%). Hrana produžava vreme do postizanja maksimalne koncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje stepen resorpcije (za oko 11%). Navedene promene nemaju klinički značaj.

DistribucijaPribližno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin se vezuje i za albumin i za alfa1- kiseli glikoprotein. Oštećenje funkcije bebrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.

MetabolizamDuloksetin se u velikoj meri metaboliše i metaboliti se uglavnom izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2 katalizuju formiranje dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji daje glukuronidni konjugat i 5- hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni konjugat. Na osnovu in vitro studija, smatra se da su cirkulišući metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni.

Farmakokinetika duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u spore metabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su koncentracije duloksetina u plazmi više kod ovih pacijenata.

EliminacijaPoluvreme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (prosečno 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski primenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/h (prosečno 36 L/h). Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primenjene doze kreće se u rasponu od 33 do 261 L/h (prosečno 101 L/h).

Posebne populacije pacijenataPol

Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (klirens iz plazme kod žena je približno 50% manji). Na osnovu preklapanja raspona u kojima se kreću vrednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.

Starosna dob

Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih pacijentkinja (≥65 godina) (kod starijih osoba PIK je oko 25% veći, a poluvreme eliminacije oko 25% duže), iako veličina ovih razlika nije dovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta preporuka, savetuje se oprez u terapiji starijih osoba (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrednosti Cmax i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o farmakokinetici duloksetina kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje funkcije jetre

Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. U poređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji, terminalno poluvreme eliminacije bilo je 2,3 puta duže, a PIK je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana kod pacijenata sa blagom, niti kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Majke koje doje

Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 nedelja od porođaja. Duloksetin je detektovan u majčinom mleku, i ravnotežne koncentracije u mleku su bile oko jedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u mleku dojilja iznosi približno 7mikrograma/dan pri doziranju od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetiku duloksetina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivni m poremećajem, posle oralne primene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno, okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka iz tri studije. Modelom predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnom u opsegu koncentracija zabeleženih kod odraslih pacijenata.